Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何损伤脑干，进而引发阿尔茨海默症的？

细胞分泌E（ApoE）是感知的一种传递免费。它为脊髓元提供极其重要的营养物质，都有多不饱和脂肪酸，而多不饱和脂肪酸是脊髓元周围蛋白质膜的组成部分。此外，某些不饱和脂肪酸被转化成为所谓的抑制效。这些抑制信号分子调节脊髓系统的许多功能，如记忆，但也控制免疫反应，从而保护人脑以防炎症。

ApoE通过一种叫做sortilin的膜受体穿越脊髓元。在一个特指内吞起着的每一次里，sortilin与ApoE融合并通过蛋白质膜内陷将其运输到脊髓元外部。ApoE和sortilin的相互起着对我们的人脑健康有不小影响：如果很难能够多的多不饱和脂肪酸穿越黄色蛋白质，它们就则会开始耗尽，变得容易引起炎症反应。

但并非所有的ApoE都是一样的。人类有三种基因基因突变：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运输脂类的功能上很难什么不同。与sortilin融合的能力在所有基因突变里也是相同的。然而，携带E4基因突变的人里风老年痴呆症的后果是E3基因突变的人的12倍。至少15%的人携带ApoE4。

多年来直至在赫尔姆理想气体协则会（MDC）的沃尔夫·德尔布鲁克分子医学里心研究课题脊髓APC疾疾的转型，柏林路易纳医科医学院和奥胡斯医学院的研究员米切尔·威尔纳（Thomas Willnow）表示：“为什么ApoE4相比较增加阿尔茨海默氏症的后果是阿尔茨海默氏症研究课题的核心问题之一？”

ApoE4阻止了sortilin的循环

威尔纳研究课题小组的一项研究课题为ApoE4对人脑造成如此危险的状况提供了一种可能的解释。这项研究课题最近发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's Price Dementia）杂志上。研究课题发现，在E3基因突变体里，内吞起着下都：Sortilin与脂类细胞分泌ApoE3融合。在脊髓元内沉积层它的货物后，sortilin返回到蛋白质凹凸不平与最初ApoE融合。这个每一次每小时减法许多次，从而为脊髓元提供能够数量的必需脂肪酸。

然而，当关的ApoE4时，它就则会暂时。如果sortilin与ApoE4融合并将其运输到脊髓元外部，受体就则会在蛋白质内聚集。它不能返回到蛋白质凹凸不平，内吞起着每一次慢慢暂时。再一，被吸收的脂肪酸愈来愈少，灰质蛋白质无法保护自己，从而发炎。因此，随着衰老每一次的开始，它们很容易受到蛋白质被害的影响，并再一被害。因此，里风阿尔茨海默氏症的后果急剧增加。

威尔纳解释问道，他们可用了一个定制的猴子框架来模拟人类的脂类代谢物，他的小组通过培植能产生人类ApoE类似于ApoE3或ApoE4的转基因猴子来实现这一点。然后，他们可用质谱仪分析法（一种分析原子和分子的技术）研究课题了猴子人脑的脂类组成。他们发现ApoE3的猴子人脑里的脂类化学物质是健康的，不饱和脂肪酸和抑制效含量能够。

相比之下，E4果蝇的脑蛋白质很难获得能够的脂类。在显微镜下，研究课题工作人员看到ApoE4果蝇的膜刚毛被卡在脊髓元内，这些膜刚毛一般而言将sortilin从蛋白质外部送至蛋白质凹凸不平，这证明细胞分泌e4随之而来受体聚集。

一种潜在的阿尔茨海默疾外科手术近期

威尔纳表示，这一发现可能为外科手术阿尔茨海默氏症的新策略提供了基本。里风有E4基因突变的人可以用一种麻醉剂来外科手术，这种麻醉剂可以以防ApoE4随之而来受体sortilin结块。这种麻醉剂已经在脊髓元培养里顺利完成了测试。

目前，威尔纳在MDC的研究课题小组与丹麦奥胡斯医学院的脊髓科学研究课题里心合作，不遗余力整合这样一种外科手术方法。威尔纳表示：“如果我们出乎意料整合借助于这样一种药物，筛选ApoE4可能是有意义的。然后我们就可以采取必要措施，以防有遗传后果的人的黄色蛋白质受到炎性破损。但在那先前，我宁愿不知道我有什么ApoE类似于。”

原始借助于处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease Price dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.